Zeltia/PharmaMar la ciencia marina lucha contra el cancer.

PharmaMar, filial del grupo Zeltia, lleva dieciséis años trabajando en la investigación y desarrollo de compuestos antitumorales de origen marino, sector en el que es una auténtica pionera a nivel mundial. La empresa sigue comprometida con su estrategia de recogida de muestras marinas. Desde 2001 se han realizado un total de 41 expediciones para encontrar nuevas muestras, la mayoría con nuevos destinos y otras a lugares donde ya se habían realizado expediciones, con el fin de recolectar más cantidad de algunos de los organismos que habían mostrado actividad antitumoral in vitro. Se han recibido también muestras procedentes de los contratos de cooperación firmados con diferentes instituciones. Como consecuencia, este año se han obtenido cerca de 11.000 muestras. En la actualidad, PharmaMar posee una librería única en el mundo de 40.000 muestras de micro y macro organismos fruto de sus 17 años de investigación.

La empresa tiene tres compuestos en fase de desarrollo clínico (YondelisÔ, AplidinÔ y Kahalalido F) y un cuarto (ES-285) que entrará próximamente en fase clínica. Asimismo, la compañía tiene otros siete agentes en fase de desarrollo preclínico y está investigando activamente la posibilidad de un futuro desarrollo clínico de más de 100 grupos de compuestos de origen marino. Desde mayo de 1996 hasta ahora se han desarrollado 49 estudios clínicos de fase I y fase II con compuestos de PharmaMar -, en 60 centros de 14 países, tratando a cerca de 1.600 pacientes con YondelisÔ, y más de 300 con Aplidinâ y kahalalide F. Con YondelisÔ se han tratado, además, unos 600 pacientes en uso compasivo nominativo. Cuando se demuestra que un compuesto que está ya participando en programas de ensayo clínico ofrece beneficios claros avanzados frente a una enfermedad, como es el caso de YondelisÔ, puede solicitarse su uso compasivo en tratamientos a pacientes aislados. A esto se procederá siempre y cuando el médico de cada paciente, bajo su exclusiva responsabilidad, considere viable su utilización. Además deberá solicitarse esta autorización a la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios de cada país.

Dr. José Mª Fernández Sousa-Faro, presidente de Pharmamar

Hasta la fecha, más de 240 pacientes han sido tratados con AplidinR. Actualmente, hay abiertos 5 estudios de fase I, en los que se han apreciado ya indicios de actividad en tumores neuroendocrinos, cáncer renal, colorectal, cánceres de cabeza y cuello, linfoma non-Hodgkin, melanoma y cáncer de pulmón no microcítico. Basándose en estos resultados, se abrieron ensayos en fase II para cáncer renal y colorectal, y se ha obtenido ya la aprobación del comité ético de los hospitales para comenzar la fase II en carcinoma medular de tiroides. Posteriormente, está previsto abrir nuevos ensayos de fase II a linfoma non-Hodgkin, páncreas, cánceres de cabeza y cuello, melanoma , pulmón no microcítico y microcítico y próstata.

Elisya rufescens

Más de 60 pacientes han sido tratados ya con el tercer compuesto de PharmaMar, Kahalalido F (KF). Los datos in vitro sugirieron en su día que KF es activo en mama, pulmón, ovario, y colon, así como en condrosarcomas y osteosarcomas.  Proteger y poner en valor el conocimiento fruto de la inversión de PharmaMar en Investigación y Desarrollo (I+D), es la actividad clave que se desarrolla en el área de propiedad intelectual. En 2002 se han protegido 9 nuevas invenciones, que han dado lugar a toda una nueva batería de solicitudes de patentes. La cartera de patentes consta actualmente de más de 900 solicitudes y de ellas más de la mitad ha sido ya concedida. En 2002 se han concedido 94 patentes nacionales.

Orígenes

PharmaMar, filial del grupo Zeltia, lleva dieciséis años trabajando en la investigación y desarrollo de compuestos antitumorales de origen marino. Zeltia, fundada en 1939 por José Fernández López, padre del actual presidente, -José María Fernández Sousa-Faro- se ha revelado como una compañía innovadora dedicada a la búsqueda de nuevas soluciones para el tratamiento del cáncer a través de PharmaMar (fundada en 1986). Además de ésta, especializada en la investigación y desarrollo de compuestos antitumorales de origen marino, el grupo Zeltia cuenta con otras filiales destacadas: Zelnova, dedicada a la fabricación y comercialización de productos insecticidas y ambientadores de uso doméstico e industrial; Xylazel, que produce y vende productos para tratar, decorar y proteger la madera; y PharmaGen, compañía biotecnológica dedicada al diagnóstico clínico basado en el análisis de ADN.

  

Productos antitumorales de origen marino El mar representa más del 70 % de la superficie del planeta y más del 90 % de la biosfera. Desde el punto de vista de la biodiversidad, el ecosistema marino es muy superior al terrestre. La vida empezó en el mar hace más de 3.600 millones de años y los organismos marinos han tenido la posibilidad de desarrollar durante mucho más tiempo sus procesos de adaptación al medio, un ecosistema mucho más hostil que el terrestre. Esto implica un desarrollo enzimático más sofisticado y poseer mecanismos biológicos complejos para sobrevivir, a menudo expresados en su capacidad para producir poderosísimas sustancias químicas para defenderse -de hecho, el veneno de serpiente más potente que existe procede de unas serpientes marinas que habitan en el Índico-. Son precisamente sustancias similares procedentes del mar las que PharmaMar extrae, investiga y desarrolla en su búsqueda de fármacos antitumorales.

Laboratorio de Pharmamar

Fases de desarrollo

El desarrollo de un compuesto compuestos se inicia por el denominado periodo de descubrimiento, en el que se recolectan muestras y se realizan estudios de laboratorio; el paso siguiente es la investigación preclínica, en la que se profundiza en los estudios de toxicidad y biológicos avanzados, entre otros, y en la que se realizan pruebas con animales; por último, la Fase Clínica, para la cual es necesaria autorización expresa para ensayos clínicos con seres humanos por parte de las autoridades sanitarias de cada país, tiene a su vez tres Fases: la Fase I evalúa las dosis de tolerancia y la toxicidad del compuesto; la Fase II aborda su eficacia y seguridad; y finalmente, la Fase III, que es la previa para la comercialización del producto en el mercado, es la comparación con las terapias estándar.

Propiedades

Los tres compuestos en fase clínica - YondelisÔ, Aplidin™ y Kahalalido F- han demostrado su actividad ante diversos tipos de cáncer; tener un mecanismo de acción novedoso y un buen perfil de seguridad.

YondelisÔ completó los ensayos pivotales para el sarcoma de tejidos blandos; ha entrado en ensayos de fase II para los tumores de mama, ovario y endometrio; ha terminado los ensayos de fase I para indicaciones pediátricas y se ha recomendado que pase a la fase II; asimismo, se encuentra en fase I para estudios de combinación con otros fármacos. YondelisÔ supone el primer compuesto activo contra sarcoma de tejido blando descubierto en los últimos 25 años, y ha mostrado buen perfil de seguridad: ausencia de toxicidades acumulativas, no provoca alopecia ni mucositis, sólo provoca neutropenia y trombocitopenia raramente febril... La incidencia de la enfermedad es de, aproximadamente, unos 9.000 nuevos casos por año en la Unión Europea.

AplidinÔ: se encuentra en ensayos clínicos de fase II (carcinoma medular del tiroides, tumores pancreáticos, renales y colorrectales). Kahalalido F se encuentra en ensayos clínicos de fase I (tumores de próstata, mama y otros tumores sólidos). ES-285: va a entrar en ensayos clínicos de fase I en los próximos meses. Este compuesto ha mostrado actividad preclínica en hepatomas, cánceres renales y de próstata, y un mecanismo de acción también novedoso.

Eficacia contra varios tumores.- Una de las grandes ventajas descubiertas hasta la fecha en los compuestos que está desarrollando PharmaMar es que poseen amplio espectro; es decir, no sirven únicamente para un solo tipo de cáncer sino que han demostrado eficacia en varios tumores. Como anteriormente se ha señalado, YondelisÔ ha demostrado la mayor eficacia en sarcomas y cáncer de mama, ovario, pulmón y mesotelioma ; AplidinÔ, en tiroides, renal, cabeza y cuello, colon y linfoma; y KF, en ensayos preclínicos, en próstata y mama, principalmente.

Mecanismo de acción novedoso.- Uno de los aspectos destacados por los oncólogos es el novedoso mecanismo de acción de los compuestos. Por ejemplo, YondelisÔ bloquea el gen MDR1, responsable del desarrollo de resistencia a fármacos, en este caso quimioterápicos. Este mecanismo de acción parece ser único a YondelisÔ, ya que otros agentes no exhiben esta propiedad, con lo que puede ser un muy eficaz tratamiento de tumores que desarrollen resistencia a otros fármacos contra el cáncer.

Buen perfil de seguridad.- Los compuestos de PharmaMar cuentan también con la ventaja de no producir indeseados efectos secundarios, como alopecia o mucosistis, o producirlos a menor escala y muy manejables con tratamientos paliativos.

Emea

La Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos (EMEA) aceptó para evaluación la solicitud de autorización de comercialización presentada por PharmaMar el pasado 22 de noviembre para ET-743 en el tratamiento de sarcoma de tejidos blandos avanzado. La empresa ha confirmado que prevé que el proceso de revisión de YondelisÔ finalice dentro del plazo habitual. Una comparación de todos los productos oncológicos que han sido valorados por el Comité de Especialidades Farmacéuticas (CPMP) desde la creación de la EMEA, indica que el proceso de revisión por parte de este organismo tiene una duración de 5 a 20 meses.

Orphan drug

El 11 de junio de 2001, Ecteinascidia-743 (ET-743) fue designado Orphan Drug - ODD (medicamento huérfano) para el tratamiento de sarcoma de tejidos blandos, por la Comisión Europea. Esta designación se produjo después de que el Comité para Medicamentos Huérfanos (COMP) de la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos (EMEA), diera su opinión favorable. La designación de Orphan Drug fue concedida a ET-743 ya que cumpliría el requisito de poder ser utilizada como terapia en una patología que amenaza la vida del paciente y para la cual no existe un tratamiento satisfactorio. Dicha designación ofrece al patrocinador una revisión centralizada de la solicitud de autorización para comercialización, y, al aprobarse el producto, diez años de exclusividad de mercado en toda la Unión Europea para la indicación terapéutica para la cual se ha otorgado.

Un acuerdo histórico

El 10 de agosto de 2001, Zeltia firmó el acuerdo de licencia del compuesto antitumoral YondelisÔ (ET-743) con Ortho Biotech Products (OBP) L.P., filial de la compañía estadounidense Johnson & Johnson, para el codesarrollo del compuesto. Tal acuerdo fue considerado en su momento como uno de los más destacados que se han firmado en los últimos años en el sector y el más importante firmado en biotecnología durante dicho año en Europa. Para la historia de Zeltia, el citado acuerdo supuso un hito trascendental y decisivo por muchas razones. En primer lugar, porque respaldaba la línea de investigación que PharmaMar ha venido desarrollando a lo largo de los últimos 17 años. Y en segundo, y sobre todo, representaba un paso adelante para el conjunto de la investigación científica en España.

Según el mismo, será PharmaMar la que comercialice YondelisÔ en Europa, mientras Ortho Biotech Products lo hará en Estados Unidos y resto del mundo. Asimismo, PharmaMar se reserva la fabricación del ingrediente activo necesario para cubrir la demanda global del producto, lo que demuestra la confianza del socio en los procesos de fabricación del fármaco desarrollados por PharmaMar.

La importancia de los congresos

Entre los principales congresos internacionales de oncología que se celebran en el mundo destacan:
- AACR (American Association for Cancer Research)
- ASCO (American Society of Clinical Oncology)
- ECCO (European Cancer Conference)
- ESMO (European Society of Medical Oncology)
- EORTC-NCI-AACR (European Organisation for Research and Treatment of
- Cancer/ National Cancer Institute/American Association for Cancer Research)

En este tipo de eventos, los especialistas más destacados en la materia, oncólogos e investigadores de los principales hospitales y centros de investigación que investigan contra el cáncer en el mundo, exponen las conclusiones de sus trabajos al comité de organización de cada congreso, que decide si dichas conclusiones merecen participar en el congreso y, si es así, mediante qué fórmula serán expuestas, ya sea en ponencia o en poster. Estas comunicaciones tienen especial relevancia debido a que no son los representantes de las propias empresas los que explican sus avances sino que éstos están desarrollados por expertos independientes. Ello tiene enorme validez, ya que sólo hacen públicos los resultados después de haber finalizado los estudios preclínicos y/o clínicos programados y de haberlos evaluado.